Who develops factor VIII or factor IX inhibitors?

Between 20% and 30% of severe hemophilia A patients and 5% to 10% of patients with mild/moderate hemophilia A develop factor VIII inhibitors. Inhibitors are much less likely to develop in hemophilia B, occurring in less than 5% of all patients

Who is at higher risk of developing inhibitors?

Genetics: A family history of inhibitors, African or Latino heritage, Severe hemophilia (as opposed to mild or moderate hemophilia), People with hemophilia with large genetic mutation. Timing: Risk of inhibitors developing tend to happen early in treatment, usually within the first 10-20 days after starting factor replacement treatment. Inhibitors tend to appear after surgery and intensive factor replacement treatments with high doses. Inhibitors usually develop before the age of 5 years, after having received a few factor replacement treatments

Are all inhibitors the same?

Inhibitors are divided into 2 categories based on the Bethesda assay and whether the inhibitor level increases when a patient is treated with replacement clotting factor: Low-responding inhibitors remain less than 5 BU/mL. These inhibitors may be transient and disappear. High-responding inhibitors are equal to or greater than 5 BU/mL at any time. In the absence of replacement clotting factor exposure, high-responding inhibitors may decrease or become undetectable. However, when the patient is re-exposed to replacement clotting factor, this inhibitor level will increase over 4 to 7 days. This increase is termed anamnesis and is a hallmark of the high-responding inhibitor

Ингибиторная гемофилия

Не являются фактическими пациентами

Ингибиторы — это антитела, вырабатываемые нашей иммунной системой. Обнаружив чужеродное тело, иммунная система начинает производить антитела, которые распознают и уничтожают это вещество, чтобы защитить организм. Иногда иммунная система ошибается и образует ингибиторы (антитела к факторам свертывания крови), которые разрушают естественные защитные механизмы организма. Ученым пока не удалось выяснить, почему так происходит.¹

Когда ингибиторы атакуют фактор свертывания крови, они нейтрализуют его, в результате чего исчезает эффект терапии факторами свертывания.¹ В таких случаях для лечения гемофилии нужно рассмотреть применение других видов терапии.²

К счастью, существуют методы лечения, позволяющие контролировать эпизоды кровотечений у пациентов с ингибиторной гемофилией. Пациенты могут научиться контролировать свое заболевание и жить полноценной жизнью.³

У пациентов с ингибиторной формой заболевания частота кровотечений не превышает частоту у пациентов, страдающих гемофилией без ингибиторов.⁴

У кого появляются ингибиторы фактора VIII или фактора IX?

У 20-30% пациентов с тяжелой гемофилией А и у 5-10% пациентов с легкой и среднетяжелой гемофилией А²
Ингибиторы намного реже развиваются при гемофилии В - менее чем у 5% всех пациентов²

Ингибиторы могут появиться вскоре после начала лечения препаратами факторов свертывания — обычно в течение первых 5–50 дней. Наличие ингибиторов затрудняет применение препаратов факторов свертывания для лечения заболевания.¹

У кого выше риск появления ингибиторов?

В некоторых случаях риск появления ингибиторов может быть выше.¹

Генетика¹

Случаи появления ингибиторов в семейном анамнезе
Африканское или латиноамериканское происхождение
Тяжелая форма гемофилии (в отличие от легкой и среднетяжелой)
Пациенты с гемофилией и крупными мутациями генов

Сроки⁵

Риск появления ингибиторов выше в начале лечения, обычно в первые 10–20 дней после начала заместительной терапии
Ингибиторы обычно появляются после хирургических вмешательств и интенсивной заместительной терапии в высоких дозах

Возраст¹

Ингибиторы обычно появляются у детей в возрасте до 5 лет после применения нескольких препаратов факторов свертывания при заместительной терапии

В руководстве по общему риску указано, что у детей с тяжелой гемофилией риск появления ингибиторов выше. К сожалению, появление ингибиторов нельзя предотвратить, это может случится в любой момент.^1,6

Выявление ингибиторов: метод Бетезда

Подозрение на появление ингибиторов возникает, если кровотечение не удается остановить при введении обычной дозы препарата фактора свертывания крови. Появление ингибиторов можно также диагностировать у бессимптомных пациентов на основании результатов обычных анализов крови.⁶

Содержание ингибиторов определяют с помощью метода Бетезда. Результат исследования выражается в виде числа, которое показывает уровень ингибиторов — это число в единицах Бетезда на миллилитр (БЕ/мл) относится к уровню ингибиторов. Понимание уровня ингибиторов очень важно, оно поможет группе специалистов, занимающихся лечением пациента с гемофилией, выбрать оптимальный вариант терапии.⁶

Уровень ингибиторов у разных людей может варьироваться. Также уровень ингибиторов изменяется с течением времени.¹

Все ли ингибиторы одинаковые?

На основании исследования методом Бетезда и в зависимости от того, увеличивается ли количество ингибиторов после введения препаратов факторов свертывания, выделяют 2 категории ингибиторов:

Менее 5 БЕ/мл

Низкореагирующие ингибиторы сохраняют концентрацию менее 5 БЕ/мл. Такие ингибиторы могут быть непостоянными и исчезать.^1,7

или более БЕ/мл

Высокореагирующие ингибиторы концентрация 5 БЕ/мл и более в любой момент времени. Если заместительная терапия факторами свертывания крови прекращается, концентрация высокореагирующих ингибиторов может снижаться или они могут становиться неопределяемыми. Однако при возобновлении заместительной терапии факторами свертывания уровень ингибиторов может возрастать через 4–7 дней. Такое увеличение называется анамнестической реакцией и является отличительным признаком высокореагирующих ингибиторов.^1,3,7

Список литературы

Канадское общество гемофилии. Все об ингибиторах. https://www.hemophilia.ca/files/All%20About%20Inhibitors.pdf.
Srivastava A, Santagostino E, Dougall A, et al. WFH Guidelines for the Management of Hemophilia, 3rd edition. Haemophilia. 2020: 26(Suppl 6): 1-158. https://doi.org/10.1111/hae.14046.
Kempton CL, White GC. Как мы лечим пациента с гемофилией с помощью ингибитора фактора VIII. Blood. 2009;113(1):11-17. http://www.bloodjournal.org/content/113/1/11.
Как остановить кровотечение, когда у человека есть ингибитор. Веб-сайт Справочника по гемофилии, Болезни фон Виллебранда и нарушениям тромбоцитов. https://www.hog.org/handbook/article/4/17/how-bleeding-is-stopped-when-a-person-has-an-inhibitor.
Коллинз П.У., Чалмерс Э., Харт Д.П. и др.; Врачи Британского центра гемофилии. Диагностика и лечение ингибиторов факторов VIII и IX при врожденной гемофилии: (4-е издание). Br J Haematol. 2013;160(2):153-170. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/bjh.12091.
Национальный фонд борьбы с гемофилией. Факты об ингибиторах. https://www.hemophilia.org/sites/default/files/document/files/Facts-About-Inhibitors.pdf.
Тестирование на ингибиторы. Веб-сайт Справочника по гемофилии, Болезни фон Виллебранда и нарушениям тромбоцитов. https://www.hog.org/handbook/article/4/17/testing-for-inhibitors.